MSD ha presentato i dati degli studi di Fase III CORALreef Lipids e CORALreef HeFH, che mostrano come enlicitide decanoato riduca significativamente il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia e malattia cardiovascolare aterosclerotica.
I risultati dello studio CORALreef Lipids
Lo studio CORALreef Lipids ha dimostrato come il trattamento con enlicitide decanoato, inibitore orale di PCSK9 da assumere una volta al giorno, abbia portato a una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del colesterolo LDL (C-LDL) del 55,8% (analisi primaria; IC 95%: -60,9, -50,7; p<0,001) e del 59,7% in una rianalisi post-hoc (IC 95%: -62,3, -57,1; p<0,001) rispetto al placebo, alla settimana 24.
Nello studio, che ha coinvolto adulti affetti da o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) già in terapia ipolipemizzante o con documentata intolleranza alle statine, il trattamento con enlicitide orale una volta al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a una riduzione significativa e mantenuta fino a un anno (settimana 52).
Enlicitide ha inoltre mostrato riduzioni significative negli endpoint secondari — colesterolo non-HDL (non-HDL-C), apolipoproteina B (ApoB) e lipoproteina(a) [Lp(a)] — alla settimana 24. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo. L’aderenza al trattamento e alle istruzioni di somministrazione è risultata molto elevata (rispettivamente, 97% e ≥97%).
A un anno, enlicitide ha mantenuto una riduzione del C-LDL del 47,6% (analisi primaria; IC 95%: -52,7, -42,5; p<0,001) e del 52,4% (rianalisi post-hoc; IC 95%: -55,1, -49,7; p<0,001) rispetto al placebo. Alla settimana 24, sono state registrate riduzioni del colesterolo non-HDL del 53,4%, di ApoB del 50,3% e di Lp(a) del 28,2% (tutti p<0,001).
Il 67,5% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto l’obiettivo predefinito di una riduzione ≥50% del C-LDL e un valore <55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’1,2% nel gruppo placebo.
Il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile al placebo: nessuna differenza rilevante in termini di eventi avversi, eventi gravi o decessi. Le interruzioni per eventi avversi sono state basse e simili tra enlicitide (3,1%) e placebo (4,1%).
MSD prevede di condividere i dati di questi studi, insieme ai risultati di CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.
“Enlicitide è stato ideato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi PCSK9 in una forma semplice: una compressa facile da assumere”, afferma Dean Y. Li, Presidente dei Laboratori di Ricerca MSD, “Se approvato, enlicitide arricchirà le opzioni terapeutiche a disposizione dei medici per ridurre il colesterolo LDL. È il risultato dell’impegno e dell’esperienza di MSD nella ricerca di soluzioni per migliorare gli esiti della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) a beneficio di milioni di persone nel mondo, grazie alla nostra competenza nella chimica farmaceutica e attraverso la nostra piattaforma innovativa di peptidi macrociclici. Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte a livello globale e siamo entusiasti di poter offrire una nuova potenziale soluzione per contribuire a contrastare questa epidemia”.
“Enlicitide ha mostrato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti del colesterolo LDL con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo, sia nello studio CORALreef Lipids, sia nello studio CORALreef HeFH, evidenziando il potenziale rivoluzionario del primo inibitore del PCSK9 orale”, sottolinea Gaetano De Ferrari, sperimentatore principale dello studio e Direttore della Cardiologia Università di Torino, Ospedale Molinette. “Nonostante la disponibilità di terapie ipolipemizzanti come le statine e gli inibitori PCSK9 iniettivi, la maggioranza dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica non riesce a ridurre il livello di colesterolo LDL alla soglia ideale per la propria condizione di rischio. Enlicitide, un farmaco somministrato per via orale, ha il potenziale di contribuire a colmare le lacune nel raggiungimento degli obiettivi lipidici nei pazienti con e a rischio di eventi cardiovascolari e, in ultima analisi, di contribuire ad affrontare la persistente epidemia cardiovascolare”.
“La silente epidemia cardiovascolare rappresenta oggi una delle sfide più critiche per la salute pubblica: le malattie cardiovascolari pesano in modo drammatico sulla Vita delle Persone e sui sistemi sanitari di tutto il mondo. Agire subito con politiche efficaci e investimenti mirati è fondamentale per salvare Vite e garantire sostenibilità. MSD è da sempre un punto di riferimento per i pazienti colpiti da malattie cardiovascolari e metaboliche, per questo i risultati così positivi della fase 3 del programma clinico per enlicitide, il primo di una nuova classe di PCSK9 orali, ci rendono particolarmente entusiasti e orgogliosi”, commenta Nicoletta Luppi, Presidente e Amministratrice Delegata di MSD Italia, “Il nostro impegno va oltre la scoperta di soluzioni innovative: crediamo in una scienza che diventa opportunità, con l’obiettivo di offrire modelli di cura efficaci e sostenibili, capaci di migliorare la quotidianità e promuovere la longevità. Con rigore, senso d’urgenza e responsabilità, lavoriamo per trasformare la nostra innovazione in benefici concreti, per dare speranza e futuro a chi convive con malattie cardiovascolari e per rafforzare il Sistema Salute”.
I risultati dello studio CORALreef HeFH
Lo studio CORALreef HeFH ha dimostrato come il trattamento con enlicitide decanoato, assunto una volta al giorno, abbia determinato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del C-LDL del 59,4% rispetto al placebo alla settimana 24 (IC 95%: -65,6, -53,2; p<0,001) in adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). L’effetto e il profilo di sicurezza sono risultati comparabili a quelli osservati nello studio CORALreef Lipids.
Questi dati di rilievo sono stati presentati per la prima volta durante le Scientific Sessions 2025 dell’American Heart Association (AHA) e pubblicati simultaneamente dal Journal of the American Medical Association.(JAMA).
Nel trial, enlicitide ha mostrato riduzioni significative del C-LDL alla settimana 24 (endpoint primario), oltre a riduzioni negli endpoint secondari — C-LDL a un anno, colesterolo non-HDL, ApoB e Lp(a) — in adulti con HeFH in trattamento stabile con terapie ipolipemizzanti di base, incluse statine a intensità moderata o elevata.
Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile al placebo, con un’elevata aderenza (97%) e conformità alla somministrazione (96%). Le riduzioni del C-LDL sono state osservate già dalla settimana 4 e mantenute per un anno, con una riduzione sostenuta del 61,5% a un anno (IC 95%: -69,4, -53,7; p<0,001).
Alla settimana 24, le riduzioni sono risultate pari al 53,0% per il colesterolo non-HDL, al 49,1% per ApoB e al 27,5% per Lp(a) (tutti p<0,001). Il 67,3% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto una riduzione ≥50% del C-LDL e un valore <55 mg/dL, rispetto all’1,0% nel gruppo placebo.
Anche in questo studio, il profilo di sicurezza è stato simile al placebo: l’incidenza di eventi avversi (AEs), eventi gravi (SAEs) e interruzioni del trattamento è risultata bassa e comparabile (2,0% con enlicitide vs 3,0% con placebo). È stata osservata un’elevata aderenza al trattamento dello studio (97%) e alle istruzioni di somministrazione (96%) in tutti i gruppi di intervento.
MSD condividerà i dati di questo studio, insieme a quelli di CORALreef Lipids e CORALreef AddOn, con le autorità regolatorie di tutto il mondo.
“Enlicitide rappresenta un approccio innovativo all’inibizione di PCSK9 nella terapia ipolipemizzante essendo infatti il primo macropeptide orale progettato per offrire l’efficacia e la specificità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una semplice compressa e aprendo nuove prospettive per il trattamento personalizzato dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare”, spiega Alberico Luigi Catapano, Presidente SISA – Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi, “Attraverso il blocco dell’interazione tra la proteina PCSK9 e il recettore per le LDL, e quindi aumentando l’espressione dello stesso recettore per le LDL enlicitide aumenta la capacità del fegato di rimuovere le LDL dal sangue riducendo in maniera importante e clinicamente rilevante i livelli di LDL colesterolo, rispondendo così a un bisogno clinico critico non soddisfatto, in particolare – e non solo – nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Questa popolazione di pazienti è ad alto rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici prematuri e una quota significativa non raggiunge i livelli di colesterolo LDL raccomandati dalle linee guida nonostante le terapie ipolipemizzanti disponibili. Enlicitide potrebbe rappresentare una svolta terapeutica per questi pazienti.”
“Gli eventi cardiovascolari in Italia raggiungono una cifra di circa 230-240.000 all’anno, circa 600 al giorno; livelli elevati di colesterolo rappresentano una causa diretta di infarti e ictus ma questa consapevolezza non è ancora sufficientemente diffusa”, sottolinea Pasquale Perrone Filardi, Presidente SIC – Società Italiana di Cardiologia, “Dobbiamo prevenire la malattia prima che si sviluppi e trattarla nelle fasi più precoci. Enlicitide è stato progettato per abbassare i livelli di colesterolo LDL nel sangue offrendo un’efficacia e una specificità tipiche degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 in una compressa di facile utilizzo e si aggiungerà agli strumenti della classe medica per ridurre il bisogno medico insoddisfatto della riduzione del colesterolo LDL, contribuendo a migliorare gli esiti dell’ASCVD (malattia cardiovascolare aterosclerotica) per milioni di persone nel mondo modificando l’evoluzione naturale della malattia”.
Focus sugli studi CORALreef
CORALreef Lipids è uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 2.912 adulti con ipercolesterolemia e storia di eventi cardiovascolari aterosclerotici (ASCVD) o a rischio elevato. I partecipanti hanno ricevuto 20 mg di enlicitide orale una volta al giorno (n=1.942) o placebo (n=970). Gli endpoint primari includevano la variazione percentuale media del C-LDL alla settimana 24 e la sicurezza complessiva. Gli endpoint secondari comprendevano la variazione a un anno e i cambiamenti di colesterolo non-HDL, ApoB e Lp(a). È stata condotta anche una rianalisi post-hoc per correggere alcune discrepanze nei dati di base. CORALreef Lipids è il più ampio studio di Fase III completato su enlicitide.
CORALreef HeFH è uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, su 303 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e ASCVD o rischio elevato. Anche in questo caso, i partecipanti hanno ricevuto 20 mg di enlicitide orale una volta al giorno o placebo. Gli endpoint primari e secondari hanno riguardato variazioni del C-LDL, sicurezza e raggiungimento degli obiettivi lipidici.
Come agisce enlicitide
Enlicitide ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato dalla FDA. È una piccola molecola appartenente alla classe dei peptidi macrociclici che si lega a PCSK9 e ne inibisce l’interazione con i recettori delle LDL, aumentando la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo dal sangue.
L’enzima PCSK9 svolge un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo, regolando i livelli dei recettori delle LDL, responsabili dell’assorbimento del colesterolo nelle cellule. L’inibizione di PCSK9 è progettata per impedire la sua interazione con i recettori delle LDL, aumentando così il numero di recettori disponibili sulla superficie cellulare epatica per rimuovere il C-LDL dal sangue.
Il programma clinico CORALreef
Il programma CORALreef coinvolge oltre 18.000 partecipanti affetti da ipercolesterolemia e comprende gli studi di Fase III CORALreef Lipids, CORALreef HeFH e CORALreef AddOn, oltre allo studio sugli esiti cardiovascolari CORALreef Outcomes, che ha completato l’arruolamento di oltre 14.500 partecipanti. Ulteriori studi includono CORALreef Extension, CORALreef Pediatric e CORALreef Combination.
